Malattia di von Willebrand

La malattia di von Willebrand è una diatesi emorragica ereditaria a trasmissione autosomica dovuta ad un difetto di una o più delle funzioni mediate dal fattore von Willebrand.

È la più comune delle malattie emorragiche di origine genetica, prende il suo nome da Erik Adolf von Willebrand, medico finlandese che per primo la osservò nel 1926, in parecchi membri di una famiglia di un paese delle isole Aland.

Attualmente il termine "malattia di von Willebrand" definisce una malattia emorragica assai eterogenea nelle sue modalità di trasmissione genetica, nelle manifestazioni cliniche e nei risultati delle prove di laboratorio. A caratterizzare la patologia clinicamente vi sono sanguinamenti spontanei a carico delle mucose. Ragion di ciò è il ridotto livello circolante o ipoattività del fattore della coaugulazione di Von Willebrand, codificato da un gene mappato sul cromosoma 12 e responsabile della sintesi di una plasmaproteina secreta dalle cellule endoteliali che circola nel plasma in multimeri di dimensioni che vanno fino a 20 milioni di dalton.

Il Fattore von Willebrand possiede 2 funzioni emostatiche:

1. i multimeri grandi occorrono alle piastrine per aderire al sottoendotelio delle pareti vasali lese
2. i multimeri di tutte le dimensioni formano in circolo complessi con il fattore VIII della coagulazione.

L'età di esordio è variabile, ed è più precoce nelle forme con grave deficit del  Fattore von Willebrand.

Classificazione

Il fattore von Willebrand  è una glicoproteina di grandi dimensioni che consiste di una popolazione eterogenea di multimeri di peso molecolare variante tra 800.000 e 12.000.000, con subunità di peso molecolare 200.000. Esso è sintetizzato nelle cellule endoteliali, nei megacariociti e nelle piastrine.

La funzione fisiologica del fattore von Willebrand nell’emostasi sembra essere la stabilizzazione delle  interazioni tra piastrine e pareti vasali, essenziale per l’adesività piastrinica al subendotelio.

La causa primitiva della malattia di von Willebrand è una ridotta disponibilità, per determinazione  genetica, del fattore von Willebrand nel plasma e, nelle varianti più gravi della malattia, anche a livello degli endoteli e delle piastrine. La malattia non è un’entità omogenea ma comprende diverse varianti genetiche.

Classificazione e fisiopatologia

Si distingono 3 forme di patologia.

Tipo1: si tratta della forma più frequente, colpisce circa il 75% degli affetti ed è caratterizzata da una riduzione del FvW (fattore von Willebrand) qualitativamente normale. I pazienti hanno per lo più bassi livelli plasmatici di antigene del fattore von Willebrand e corrispondenti bassi livelli di attività del cofattore ristocetinico; anche la proteina procoagulante del fattore VIII è ridotta. La patogenesi delle emorragie è dovuta ai livelli insufficienti del fattore von Willebrand circolante e del fattore VIII:C; le manifestazioni emorragiche sono meno gravi negli individui che hanno una normale concentrazione di fattore von Willebrand nelle piastrine.

Tipo 2: si tratta di una forma meno frequente  rispetto alla precedente e che include 4 sottotipi. Si tratta di individui che hanno nel plasma una diminuzione o assenza dei multimeri più grandi del fattore von Willebrand. L'attività di cofattore ristocetinico è sempre più bassa dei livelli dell’antigene del fattore von Willebrand, che può essere ridotto o anche normale; i livelli della proteina procoagulante del fattore VIII sono solitamente proporzionali ai livelli dell’antigene di fattore von Willebrand. La patogenesi delle emorragie è correlata all’assenza dei multimeri di maggiori dimensioni.

Tipo 3: il plasma ricco in piastrine mostra un’aggregazione a concentrazioni di ristocetina più basse di quelle necessarie per il plasma normale; in questo gruppo i multimeri del fattore von Willebrand sono legati alle piastrine più che di norma, e questo fatto determina l’aumentata risposta alla ristocetina. Corrispondentemente si riscontra nel plasma assenza dei multimeri più grandi, presumibilmente dovuta alla loro interazione con le piastrine. Alcuni pazienti presentano piastrinopenia transitoria o persistente, in modo apparentemente spontaneo o associato a stress, sforzo fisico o gravidanza,  tutte condizioni che provocano un aumento dei livelli di fattore von Willebrand nel plasma.

Clinica

La sintomatologia emorragica più comune di tutti i tipi di malattia di von Willebrand è costituita da ecchimosi, epistassi (perdita di sangue dal naso) ed emorragie gengivali, che simulano un difetto piastrinico primario e sono secondarie alla ridotta adesività piastrinica al sottoendotelio. Inoltre si hanno anche emorragie in seguito ad estrazione dentaria, tonsillectomia o altre semplici procedure chirurgiche; emorragie a livello del tubo gastroenterico (gastroenterorragia), menorragie ed eccessive emorragie post partum, emorragie dopo interventi chirurgici maggiori. I pazienti con forma grave di malattia di von Willebrand, carenti anche in fattore VIII:C: vanno incontro ad emartri ricorrenti (emorragie nelle articolazioni), emorragie post traumatiche, ematomi muscolari profondi.

Esami di laboratorio

L’allungamento del tempo di emorragia è il reperto tipico della malattia di von Willebrand; va però tenuto presente che esso non è allungato in modo costante durante tutto il decorso ma possono esistere fasi di malattia in cui esso è normale o solo di poco allungato.

Diagnosi

La diagnosi definitiva prevede la misura del FvW totale nel plasma, la funzione del FvW determinata in base alla capacità del plasma di determinare una normale agglutinazione piastrinica con ristocetina e determinazione del livello plasmatico del fattore VIII.

Nei pazienti con la forma tipo I i tre parametri sono ugualmente ridotti.

Cenni di terapia

Lo scopo della terapia è di correggere l'allungamento del tempo di emorragia e le alterazioni dell'emocoagulazione. Per ottenere ciò bisogna innalzare i livelli plasmatici sia del fattore von Willebrand che del fattore VIII:C e la terapia sostitutiva  con concentrati plasma-derivati è la sola possibilità nei pazienti con tipo III che hanno livelli molto ridotti di fattore von Willebrand sia nel plasma che nei depositi tissutali. Nei pazienti di tipo I in cui si hanno notevoli depositi tissutali di fattore von Willebrand qualitativamente normale ed una sintomatologia modesta o moderata si può provocarne la liberazione, con correzione conseguente del difetto emostatico, mediante infusione o somministrazione per via endonasale di DDAVP (1-deamino-8-d-arginina vasopressina).

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